임신 중 초기 신경발달 시기의 환경호르몬 노출은 성인기 뇌에도 지속적으로 악영향을 미친다는 연구결과가 나왔다.

분자생물학과 정의만 교수 연구팀은 ‘환경호르몬’으로 알려진 ‘내분비계 교란물질(Endocrine disrupting chemicals, EDCs)’이 임신기 및 수유기에 노출되면 정상적인 뇌 발달을 방해하며 성인기까지 영구적인 손상을 낳는다는 연구 결과를 발표했다.

‘내분비계 교란물질’은 체내 호르몬의 정상적인 기능을 방해할 수 있는 외래 화학물질이다. 화장품, 알루미늄 캔, 플라스틱, 의약품 등에 포함된 화학물질로 우리 일상생활에서 광범위하게 사용된다. 인간은 내분비계 교란물질에 항시 노출돼 있으며, 그 결과 인체에 악영향을 끼치기도 한다. 

세계적으로 내분비계 교란물질의 유독성 및 유해성 연구가 활발히 진행되고 있는 가운데, 정의만 교수팀은 알킬페놀류 내분비계 교란물질 일종인 옥틸페놀(4-tert-octylphenol)이 마우스의 뇌 발달에 미치는 영향을 조사해 논문에 실었다.

연구팀은 신경발달 시기의 옥틸페놀 노출이 에스트로겐 신호전달 경로를 통해 성체 자손 마우스의 미세아교세포(microglia)의 형태 및 기능에 지속적인 악영향을 미치는 것을 확인했다.

교세포는 신경세포의 기능을 도와줄 뿐 아니라, 뇌 발달 과정 동안 신경세포의 이동 및 생성, 사멸이 정상적으로 이루어지도록 돕는 역할을 한다. 특히 미세아교세포는 뇌 내 손상된 세포를 제거해 뇌가 정상적으로 기능할 수 있도록 돕는 면역세포다.

연구팀은 마우스의 뇌에서 분리된 미세아교세포에 옥틸페놀을 노출시켰을 때 미세아교세포의 세포 면적이 증가할 뿐만 아니라, 미세아교세포와 관련한 특정 유전자(Iba-1*)의 발현이 증가함을 확인했다. 또한, 옥틸페놀 노출에 의해 교세포에서 Iba-1 유전자 전사 조절 영역과 에스트로겐성 환경호르몬에 의해 조절될 수 있는 에스트로겐 반응성 서열(estrogen response element)의 전사가 활성화되는 것을 확인했다.

* Iba-1 유전자: 미세아교세포가 정상적인 기능인 포식 작용 및 세포막 형태 조절에 관여하는 칼슘 결합 단백질.

이러한 연구 결과는 옥틸페놀이 에스트로겐 유사체처럼 작용해, 미세아교세포의 에스트로겐 신호전달 경로를 통해 유전자 발현을 조절하며 미세아교세포의 형태적 변화로 이어질 수 있음을 입증한다.

또한 연구팀은 뇌 발달 시기 옥틸페놀 노출이 실험동물 성체 마우스 뇌에 어떠한 영향을 미치는지 확인하고자, 활발하게 뇌 발달이 일어나는 임신기부터 수유기까지 옥틸페놀을 임신 마우스에 노출시켜 자손 마우스에 간접적으로 옥틸페놀을 노출했으며, 이 자손 마우스를 성체까지 키웠다.

앞선 뇌에서 분리된 미세아교세포 실험과 유사하게, 연구팀은 옥틸페놀이 성체 자손 마우스의 대뇌 피질에서 미세아교세포의 형태를 변화시켰음을 확인했다. 더불어 옥틸페놀의 모계 노출은 성체 마우스 뇌에서 Iba-1 유전자의 발현량을 증가시키며, 세포 골격과 관련한 유전자의 발현을 변화시키는 것을 확인했다. 

마이크로어레이 분석(Microarray)을 통해 옥틸페놀 노출에 의한 성체 마우스 뇌의 유전자 발현 변화 양상을 확인한 결과, 옥틸페놀 노출군은 대조군에 비해 면역 반응과 관련한 유전자 및 사이토카인 유전자의 발현량이 감소했음을 확인했다. 이러한 연구 결과는 옥틸페놀의 모계 노출이 성체 자손 마우스 뇌에서 미세아교세포의 기능에 잠재적으로 지속적인 영향을 미침을 시사한다. 

이번 연구는 뇌 발달 시기 내분비계 교란물질이 교세포에 미치는 새로운 작용기전을 확인한 것으로, 일상생활에서 항시 노출될 수 있는 내분비계 교란물질이 뇌 건강에 잠재적인 위험이 될 수 있다는 경각심을 일깨워 줄 수 있을 것으로 기대된다.

【정의만 교수, 이승현 석사과정생(왼쪽부터)】

연구책임을 맡은 정의만 교수는 “이번 연구를 통해 ‘내분비계 교란물질(환경호르몬)’이 뇌 발달에 미치는 영향을 이해하는 데 새로운 단서를 제공했다”며 “앞으로도 다양한 환경적 요인이 뇌 발달에 미치는 영향을 탐구해 관련 요인의 위험성을 제고하고, 관련 정책 및 규제 수립에 기여할 수 있도록 연구를 이어갈 계획”이라고 말했다.

해당 연구 결과는 세계적으로 권위 있는 국제 학술지 『Journal of Hazardous Materials』 온라인판 2024년 10월 26일자에 게재됐다. 

- 논문 제목: Maternal exposure to 4-tert-octylphenol causes alterations in the morphology and function of microglia in the offspring mouse brain (옥틸페놀의 모계 노출에 의한 성체 자손마우스 뇌 미세아교세포의 형태 및 기능적 변화)

- 논문 링크: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389424028371 

이번 연구는 G-LAMP 사업 및 한국연구재단의 지원을 받아, 분자생물학과 및 미래지구환경연구소 정의만 교수가 교신저자, 이승현 석사과정생이 제1저자로 수행했다. 

* 상단 이미지: 옥틸페놀의 모계 노출이 자손 마우스 미세아교세포에 미치는 영향(교세포 배양 및 실험동물을 이용해 옥틸페놀 노출이 자손 마우스 뇌 미세아교세포에 미치는 영향 확인)

[Abstract]

4-tert-Octylphenol (OP), an endocrine disrupting chemical is widely used in the production of industrial products. Prenatal exposure to endocrine-disrupting chemicals negatively affects the brain. However, the influence of OP exposure during neurodevelopment in adult offspring remains unclear. Thus, in the present study, we investigated the effects of maternal OP exposure on brain development in adult offspring by analyzing primary glial cell cultures and mice. Our findings revealed that OP exposure led to a specific increase in the mRNA expression of the ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba-1) and the proportion of amoeboid microglia in the primary glial cell culture and adult offspring mice. Exposure to OP increased the transcriptional activation of Iba-1 and estrogen response element, which were counteracted by estrogen receptor antagonists ICI 182,780. Moreover, OP exposure increased the nuclear localization of the estrogen receptor. Remarkably, OP exposure decreased the mRNA expression levels of proinflammatory cytokines and genes associated with immune response in the brains of the offspring. OP exposure upregulated actin filament-related genes and altered cytoskeletal gene expression, as demonstrated by microarray analysis. The morphological changes in microglia did not result in an inflammatory response following lipopolysaccharide treatment. Taken together, the effects of OP exposure during neurodevelopment persist into adulthood, resulting in microglial dysfunction mediated by estrogen receptor signaling pathways in the brains of adult offspring mice.

* Reference

- Authors (Pusan National University): Seung Hyun Lee, Prof. Eui-Man Jung (Department of Molecular Biology; Institute for Future Earth)  

- Title of original paper: Maternal exposure to 4-tert-octylphenol causes alterations in the morphology and function of microglia in the offspring mouse brain

- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389424028371   

- Journal: Journal of Hazardous Materials

- DOI: doi: 10.1016/j.jhazmat.2024.136258